تداخلات دارویی شایع و جامع در داروهای اطفال و کودکان:

ملاحظات فارماکولوژیک و مدیریت بالینی

1. مقدمه: اهمیت تداخلات دارویی در جمعیت اطفال

تداخلات دارویی، پدیده‌های پیچیده‌ای در فارماکولوژی هستند که در آن‌ها، اثر یک دارو تحت تأثیر مصرف همزمان با داروی دیگر، غذا، یا حتی محصولات گیاهی قرار می‌گیرد.¹ این تغییر می‌تواند به اشکال مختلفی بروز کند؛ از جمله افزایش یا کاهش اثربخشی مورد انتظار دارو، یا ظهور عوارض جانبی پیش‌بینی نشده‌ای که می‌توانند برای بیمار مضر باشند.¹ در جمعیت اطفال، توجه به این تداخلات از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است، چرا که کودکان به دلیل ویژگی‌های فیزیولوژیک منحصر به فرد خود، آسیب‌پذیری بیشتری در برابر پیامدهای نامطلوب داروها دارند.

شیوع تداخلات دارویی در کودکان، به‌ویژه در محیط‌های بالینی، قابل توجه است. مطالعات نشان داده‌اند که تقریباً یک پنجم (حدود 21%) از کودکانی که تحت پوشش بیمه Medicaid قرار دارند، در معرض حداقل یک تداخل دارویی بالقوه عمده بوده‌اند.⁴ این آمار در میان کودکان بستری شده در بیمارستان حتی بالاتر است؛ در برخی گزارش‌ها، تقریباً نیمی از کودکان بستری شده با تداخلات دارویی بالقوه مواجه شده‌اند که 41% از آن‌ها از نظر بالینی “عمده” تلقی شده‌اند.⁶ این ارقام نشان می‌دهد که مواجهه با تداخلات دارویی در جمعیت اطفال یک چالش رایج و جدی است.

بررسی‌های بیشتر حاکی از آن است که نرخ مواجهه با تداخلات دارویی عمده در نوجوانان، چهار برابر بیشتر از نوزادان است.⁵ این تفاوت سنی می‌تواند به دلیل تغییرات در الگوهای مصرف دارو، افزایش پیچیدگی بیماری‌ها در سنین بالاتر، یا تفاوت در بلوغ سیستم‌های متابولیک باشد. علاوه بر این، کودکانی که دارای شرایط پزشکی یا روانی پیچیده و مزمن هستند، به طور قابل توجهی بیشتر در معرض خطر تداخلات دارویی قرار می‌گیرند.⁵ این وضعیت نشان می‌دهد که مصرف همزمان چندین دارو (پلی‌فارماسی) نه تنها یک عامل خطر، بلکه یک پیامد اجتناب‌ناپذیر در مدیریت بسیاری از بیماری‌های پیچیده اطفال است. این امر به این معناست که راهبردهای پیشگیری از تداخلات دارویی نمی‌تواند صرفاً بر اجتناب از پلی‌فارماسی متمرکز باشد، بلکه باید بر مدیریت ایمن آن تأکید کند. این نیاز به راهنماهای بالینی پیشرفته، سیستم‌های هشداردهنده در پرونده‌های الکترونیک سلامت، و مشارکت فعال‌تر داروسازان متخصص اطفال را بیش از پیش ضروری می‌سازد.

چرا اطفال در معرض خطر بیشتری برای تداخلات دارویی هستند؟

آسیب‌پذیری بالای اطفال در برابر تداخلات دارویی ریشه در تفاوت‌های اساسی فیزیولوژیکی آن‌ها با بزرگسالان دارد. بدن کودکان، به‌ویژه نوزادان و شیرخواران زیر یک سال، در حال بلوغ است و این بلوغ ناتمام بر تمام جنبه‌های فارماکوکینتیک (آنچه بدن با دارو انجام می‌دهد) و فارماکودینامیک (آنچه دارو با بدن انجام می‌دهد) تأثیر می‌گذارد.³ این تفاوت‌ها می‌توانند منجر به نیمه‌عمر طولانی‌تر داروها در بدن، کاهش کارایی دفع، و در نتیجه افزایش خطر سمیت شوند.³

پلی‌فارماسی، یا مصرف همزمان چندین دارو، به عنوان یک عامل خطر مهم در بروز تداخلات دارویی شناخته می‌شود. هرچه تعداد داروهای تجویز شده برای یک بیمار بیشتر باشد، احتمال وقوع تداخلات دارویی نیز به طور تصاعدی افزایش می‌یابد.³ در یک مطالعه، 93.16% از بیماران اطفال تحت پلی‌فارماسی قرار داشتند و 14% از نسخه‌های آن‌ها شامل تداخلات دارویی بالقوه بودند.¹⁴ علاوه بر این، بیماری‌های زمینه‌ای پیچیده، سن (با افزایش سن و به‌ویژه در نوجوانان خطر تداخلات افزایش می‌یابد)، و حتی جنسیت (در بیماران انکولوژی-هماتولوژی، جنس مذکر در معرض خطر بالاتری قرار دارد) از دیگر عواملی هستند که به افزایش خطر تداخلات دارویی در جمعیت اطفال کمک می‌کنند.⁵ این عوامل پیچیده، مدیریت دارویی در اطفال را به یک چالش بالینی مهم تبدیل کرده است که نیازمند درک عمیق از فارماکولوژی اطفال و رویکردهای جامع پیشگیری و مدیریت است.

2. مبانی فارماکولوژیک تداخلات دارویی در اطفال

درک مبانی فارماکولوژیک تداخلات دارویی در اطفال مستلزم شناخت دقیق تفاوت‌های فیزیولوژیکی آن‌ها با بزرگسالان است. این تفاوت‌ها به طور مستقیم بر فارماکوکینتیک (جذب، توزیع، متابولیسم، دفع) و فارماکودینامیک (اثر دارو بر بدن) داروها تأثیر می‌گذارند و می‌توانند شدت و پیامد تداخلات دارویی را تغییر دهند.

فارماکوکینتیک در اطفال و تأثیر آن بر تداخلات

تغییرات مداوم در پارامترهای فارماکوکینتیک در کودکان، به‌ویژه در نوزادان و شیرخواران، به این معنی است که شدت یک تداخل دارویی می‌تواند با افزایش سن به طور قابل توجهی متفاوت باشد، حتی برای یک جفت داروی یکسان. این نشان می‌دهد که داده‌های تداخلات دارویی بزرگسالان را نمی‌توان مستقیماً به اطفال تعمیم داد. دوزینگ و راهنماهای تداخلات دارویی خاص اطفال صرفاً “دوزهای کوچک‌تر بزرگسالان” نیستند، بلکه از اساس متفاوتند و نیازمند درک عمیق از بلوغ فیزیولوژیکی در سنین مختلف کودکی هستند.

جذب (Absorption):

فرایند جذب دارو در اطفال، به ویژه در دستگاه گوارش، با بزرگسالان تفاوت‌های عمده‌ای دارد.

• pH معده: در نوزادان، ترشح اسید معده کاهش یافته است؛ pH معده در بدو تولد قلیایی‌تر (pH 6-8) است و طی 24 تا 48 ساعت اول زندگی به سمت اسیدی شدن (pH 1-3) می‌رود، اما این تغییر گذرا است و تا 2 سالگی به سطح بزرگسالان می‌رسد.¹¹ این تغییرات بر فراهمی زیستی داروهای حساس به اسید (مانند پنی‌سیلین که فراهمی زیستی‌اش افزایش می‌یابد) و داروهای با اسیدیته ضعیف (مانند فنوباربیتال که فراهمی زیستی‌اش کاهش می‌یابد) تأثیر می‌گذارد.¹³
• تشکیل نمک‌های صفراوی: در نوزادان، تشکیل نمک‌های صفراوی کاهش یافته است که منجر به کاهش فراهمی زیستی داروهای لیپوفیلیک (چربی‌دوست) مانند دیازپام و هیدروکورتیزون می‌شود.¹⁰
• حرکت دستگاه گوارش و زمان عبور: زمان عبور روده‌ای در کودکان خردسال کوتاه‌تر گزارش شده است که می‌تواند میزان جذب دارو، به‌ویژه برای داروهای با حلالیت کم یا محصولات آهسته‌رهش مانند تئوفیلین، را کاهش دهد.¹⁰
• آنزیم‌ها و ناقل‌های روده‌ای: آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو در دیواره روده (مانند سیتوکروم P450) و عملکرد نابالغ ناقل‌های فعال در نوزادان و شیرخواران می‌توانند جذب داروهایی مانند سیکلوسپورین، نیفدیپین، میدازولام و وراپامیل را کاهش دهند.¹⁰
• جذب از طریق پوست (Transdermal): جذب پوستی در نوزادان و شیرخواران خردسال افزایش می‌یابد، زیرا لایه شاخی پوست آن‌ها نازک‌تر است و نسبت سطح بدن به وزن آن‌ها به طور قابل توجهی بیشتر از کودکان بزرگ‌تر و بزرگسالان است.¹³

توزیع (Distribution):

حجم توزیع داروها در کودکان با افزایش سن به دلیل تغییرات در ترکیب بدن، به‌ویژه فضای آب خارج سلولی و کل آب بدن، و اتصال به پروتئین‌های پلاسما تغییر می‌کند.13

• ترکیب آب بدن: کودکان خردسال درصد بیشتری از وزن بدنشان را آب تشکیل می‌دهد، بنابراین برای داروهای محلول در آب به دوزهای بالاتری (به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) نیاز دارند.¹³
• اتصال به پروتئین پلاسما: بسیاری از داروها به پروتئین‌ها، عمدتاً آلبومین، متصل می‌شوند. غلظت آلبومین و پروتئین کل در نوزادان کمتر است و تا 10 تا 12 ماهگی به سطح بزرگسالان می‌رسد.¹³ کاهش اتصال به پروتئین در نوزادان همچنین به دلیل تفاوت‌های کیفی در پروتئین‌های متصل‌شونده و اتصال رقابتی توسط مولکول‌هایی مانند بیلی‌روبین و اسیدهای چرب آزاد است که در غلظت‌های بالاتری در نوزادان و شیرخواران گردش می‌کنند.¹³ این وضعیت می‌تواند منجر به افزایش غلظت داروی آزاد، افزایش دسترسی دارو به گیرنده‌ها و در نتیجه افزایش فراوانی اثرات فارماکولوژیک و عوارض جانبی در غلظت‌های پایین‌تر دارو شود.¹³

متابولیسم (Metabolism):

سیستم آنزیمی سیتوکروم P-450 (CYP450) در روده کوچک و کبد، مهم‌ترین سیستم شناخته شده برای متابولیسم دارو است.13

• فعالیت آنزیم‌های CYP450: فعالیت متابولیسم فاز I در نوزادان کاهش یافته است، طی 6 ماه اول زندگی به تدریج افزایش می‌یابد، برای برخی داروها در چند سال اول زندگی از نرخ بزرگسالان فراتر می‌رود، در دوران نوجوانی کند می‌شود و معمولاً تا اواخر بلوغ به نرخ بزرگسالان می‌رسد.¹³
• القای/مهار آنزیمی: داروهای همزمان مصرف شده می‌توانند فعالیت CYP450 را القا (کاهش غلظت دارو و اثر آن) یا مهار (افزایش غلظت دارو و سمیت) کنند.¹³
• متابولیسم فاز II: بلوغ آنزیم‌های مسئول کونژوگاسیون بیلی‌روبین و استامینوفن به تأخیر می‌افتد، در حالی که آنزیم‌های کونژوگاسیون مورفین حتی در نوزادان نارس نیز کاملاً بالغ هستند.¹³

دفع (Excretion):

متابولیت‌های دارویی عمدتاً از طریق صفرا یا کلیه‌ها دفع می‌شوند.13

• دفع کلیوی: دفع کلیوی به اتصال به پروتئین پلاسما، جریان خون کلیوی، نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و ترشح توبولی بستگی دارد که همه این عوامل در 2 سال اول زندگی تغییر می‌کنند.¹³
• جریان خون کلیوی: در بدو تولد پایین است (12 میلی‌لیتر در دقیقه) و تا 1 سالگی به سطح بزرگسالان (140 میلی‌لیتر در دقیقه) می‌رسد.¹³
• GFR: در بدو تولد 2 تا 4 میلی‌لیتر در دقیقه است، طی 2 تا 3 روز به 8 تا 20 میلی‌لیتر در دقیقه افزایش می‌یابد و تا 3 تا 5 ماهگی به سطح بزرگسالان (120 میلی‌لیتر در دقیقه) می‌رسد.¹³ این تغییرات در فارماکوکینتیک، دوزینگ داروها را در اطفال زیر 12 سال پیچیده می‌کند و نشان می‌دهد که دوزینگ صرفاً بر اساس وزن یا سن، همیشه ایده‌آل نیست.

فارماکودینامیک در اطفال و تأثیر آن بر تداخلات

تفاوت‌های فارماکودینامیک در اطفال، به‌ویژه در پاسخ گیرنده‌ها و سیستم‌های بیولوژیکی، می‌تواند منجر به پاسخ‌های متفاوت به داروها و تداخلات شود که صرفاً با تغییرات فارماکوکینتیک قابل توضیح نیستند. این امر پیچیدگی پیش‌بینی و مدیریت تداخلات را افزایش می‌دهد و نیاز به مطالعات بالینی خاص اطفال را بیش از پیش ضروری می‌سازد. حتی اگر یک دارو به غلظت “صحیح” در بدن کودک برسد (بر اساس فارماکوکینتیک)، بدن کودک ممکن است در سطح سلولی یا سیستمی واکنش متفاوتی نسبت به یک بزرگسال نشان دهد. این لایه اضافی از پیچیدگی، نیاز به درک عمیق‌تر از پاسخ‌های فارماکودینامیک را برجسته می‌کند.

انواع تداخلات فارماکودینامیک:

این تداخلات زمانی رخ می‌دهند که دو یا چند دارو اثرات فارماکولوژیک افزایشی یا متضاد داشته باشند.1

• هم‌افزایی (Synergism): در این حالت، اثرات مطلوب یا مضر دو دارو در ترکیب با یکدیگر افزایش می‌یابد.¹

• هم‌افزایی مضر: برای مثال، مصرف همزمان اوپیوئیدها (مانند فنتانیل، مورفین) و بنزودیازپین‌ها (مانند میدازولام، دیازپام) می‌تواند منجر به افزایش شدید دپرسیون تنفسی و آرام‌بخشی سیستم عصبی مرکزی شود که بالقوه کشنده است.¹
• هم‌افزایی مفید: ترکیب داروهای ضد فشار خون می‌تواند به کاهش بیشتر فشار خون منجر شود.¹
• آنتاگونیسم (Antagonism): این تداخلات زمانی رخ می‌دهند که اثرات متضاد داروها یکدیگر را خنثی کرده و مزایای درمانی را کاهش دهند.¹ برای مثال، کورتیکواستروئیدها می‌توانند اثرات کاهش‌دهنده قند خون داروهای ضد دیابت را خنثی کنند.¹ همچنین، بتا-بلاکرها (غیرانتخابی) و NSAIDs می‌توانند علائم آسم را در برخی بیماران بدتر کنند یا حملات آسم را تحریک نمایند.¹⁸

تداخلات دارویی-دارویی عمده مرتبط با اثرات عصبی و قلبی-عروقی:

مطالعات نشان داده‌اند که برخی از شایع‌ترین و جدی‌ترین تداخلات دارویی در اطفال شامل اثرات بر غلظت دارو، دپرسیون سیستم عصبی مرکزی (CNS) و طولانی شدن فاصله QT قلب هستند.4 داروهایی مانند کلونیدین، داروهای روانپزشکی، داروهای آسم/آلرژی و داروهای اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) اغلب در تداخلات دارویی عمده نقش دارند.4 به عنوان مثال، ترکیب اوپیوئیدها (فنتانیل، مورفین) با میدازولام می‌تواند منجر به دپرسیون تنفسی افزایشی شود.7

دسته‌بندی شدت تداخلات دارویی:

تداخلات دارویی معمولاً بر اساس شدت آن‌ها دسته‌بندی می‌شوند. پایگاه‌های داده‌ای مانند Lexi-Interact آن‌ها را به صورت A (نامشخص)، B (جزئی)، C (متوسط)، D (عمده) و X (منع مصرف) طبقه‌بندی می‌کنند.6 تداخلات دسته‌های C و D از نظر بالینی مهم تلقی می‌شوند.6 در یک مطالعه، هیچ تداخل بالقوه از نوع X مشاهده نشد.6 شایع‌ترین دسته‌های دارویی درگیر در تداخلات C و D عبارتند از: آنتی‌بیوتیک‌ها (36%)، داروهای سیستم عصبی مرکزی (19%)، داروهای سیستم تنفسی (16%)، داروهای غدد درون‌ریز (13.3%)، داروهای قلبی-عروقی (9.5%)، NSAIDs (3.8%) و داروهای دستگاه گوارش (2.5%).6

3. تداخلات دارویی شایع بر اساس دسته‌های دارویی

درک تداخلات دارویی شایع در جمعیت اطفال، نیازمند بررسی دسته‌های دارویی پرمصرف و تعاملات خاص آن‌هاست. این بخش به تفصیل به این تداخلات می‌پردازد.

آنتی‌بیوتیک‌ها

آنتی‌بیوتیک‌ها شایع‌ترین دسته دارویی درگیر در تداخلات دارویی بالینی مهم (دسته‌های C و D) در اطفال هستند و 36% از این تداخلات را تشکیل می‌دهند.⁶

• آزیترومایسین: این آنتی‌بیوتیک بیشترین تداخلات را در میان آنتی‌بیوتیک‌های تجویز شده داشته است (32%)، که اغلب از نوع متوسط بوده‌اند. آزیترومایسین عمدتاً با آمپی‌سیلین، آموکسی‌سیلین و پیپراسیلین تداخل دارد.²²
• کلاریترومایسین: این دارو شایع‌ترین عامل تداخل در مطالعات بوده است.⁶ به عنوان مثال، کلاریترومایسین می‌تواند جذب بودزوناید (یک کورتیکواستروئید استنشاقی) را به طور قابل توجهی افزایش دهد.²³ این افزایش جذب می‌تواند منجر به عوارض جانبی سیستمیک کورتیکواستروئیدی مانند تورم، افزایش وزن، فشار خون بالا، افزایش قند خون، ضعف عضلانی، افسردگی، آکنه، نازک شدن پوست، ترک‌های پوستی، کبودی آسان، کاهش تراکم استخوان، آب مروارید، بی‌نظمی‌های قاعدگی و رشد بیش از حد موهای صورت یا بدن شود.²³ در کودکان، کاهش نرخ رشد نیز ممکن است رخ دهد.²³
• ماکرولیدها (مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، آزیترومایسین):

• با استاتین‌ها (مانند سیمواستاتین): خطر میوپاتی و گزارش‌های نادری از رابدومیولیز وجود دارد. سیمواستاتین با اریترومایسین و کلاریترومایسین منع مصرف دارد؛ در صورت لزوم، مصرف سیمواستاتین باید در طول دوره آنتی‌بیوتیک متوقف شود.²⁴
• با وارفارین: خطر خونریزی را افزایش می‌دهد و نیاز به پایش دقیق INR (نسبت نرمال شده بین‌المللی) دارد.²⁴
• با داروهای طولانی‌کننده فاصله QT: مصرف همزمان ماکرولیدها با داروهایی که فاصله QT را طولانی می‌کنند (مانند برخی داروهای ضد روان‌پریشی از جمله کوئتیاپین، آمیودارون و سایر داروهای ضد آریتمی) به شدت توصیه نمی‌شود یا منع مصرف دارد.²⁴
• با داروهای ضد تشنج (مانند کاربامازپین، فنی‌توئین، والپروات): ماکرولیدها می‌توانند غلظت پلاسمایی این داروها را افزایش دهند، که ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد.²⁴
• با تئوفیلین: در دوزهای بالا، ماکرولیدها می‌توانند منجر به سمیت تئوفیلین شوند.²⁵
• با بنزودیازپین‌ها (مانند میدازولام خوراکی): مصرف همزمان میدازولام خوراکی و کلاریترومایسین منع مصرف دارد.²⁴
• با دیگوکسین: می‌تواند منجر به افزایش غلظت دیگوکسین شود.²⁴
• با متیل‌پردنیزولون: مصرف همزمان اریترومایسین با متیل‌پردنیزولون می‌تواند اثرات فارماکولوژیک و سمی متیل‌پردنیزولون را به دلیل افزایش سطح سرمی آن افزایش دهد.²
• ریفامپین:

• با پاراستامول (استامینوفن): ریفامپین می‌تواند اثربخشی درمانی پاراستامول را کاهش داده و حتی سمیت آن را افزایش دهد.²
• با وارفارین: ریفامپین یک القاکننده قوی آنزیم CYP3A4 است و می‌تواند متابولیسم وارفارین را افزایش داده و اثربخشی آن را کاهش دهد. این امر نیاز به افزایش دوز وارفارین را در پی دارد و در بیماران اطفال ممکن است شدیدتر از بزرگسالان باشد.²
• با داروهای ضد HIV (مانند آتازاناویر، داروناویر) و پرازیکوانتل: مصرف همزمان با این داروها منع مصرف دارد.²⁷
• سفالکسین و آموکسی‌سیلین: این دو دارو از شایع‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های تجویز شده در اطفال هستند.²⁸ آموکسی‌سیلین/کلاوولانیک اسید نیز به طور گسترده‌ای استفاده می‌شود.²⁸ سفالکسین به طور کلی تداخلات دارویی کمتری دارد.²²

داروهای سیستم عصبی مرکزی (CNS)

داروهای سیستم عصبی مرکزی دومین دسته شایع در تداخلات دارویی بالینی مهم (دسته‌های C و D) در اطفال هستند و 19% از این تداخلات را تشکیل می‌دهند.⁶ تداخلات داروهای CNS، به‌ویژه اوپیوئیدها و بنزودیازپین‌ها، به دلیل اثرات هم‌افزایی بر دپرسیون تنفسی و سیستم عصبی مرکزی، از جدی‌ترین تداخلات در اطفال هستند. این خطر در بیماران با شرایط مزمن (مانند ADHD یا بیماری‌های عصبی) که نیاز به پلی‌فارماسی دارند، تشدید می‌شود و نیاز به پایش دقیق و آموزش والدین را حیاتی می‌سازد. اثرات هم‌افزایی آرام‌بخش و دپرسیون تنفسی این دسته‌های دارویی، یک تداخل فارماکودینامیک مستقیم و بالقوه کشنده را نشان می‌دهد. این خطر در کودکان به دلیل آسیب‌پذیری‌های فیزیولوژیکی منحصر به فرد آن‌ها و ضرورت پلی‌فارماسی برای مدیریت شرایط پیچیده، تشدید می‌شود. این امر مستلزم آن است که پزشکان هنگام تجویز همزمان این عوامل، نهایت احتیاط را به کار گیرند و کمترین دوزهای مؤثر و کوتاه‌ترین مدت زمان مصرف را در اولویت قرار دهند.

• اوپیوئیدها و بنزودیازپین‌ها (مانند فنتانیل، مورفین، میدازولام، دیازپام):

• این داروها اثرات هم‌افزایی بر دپرسیون تنفسی و آرام‌بخشی دارند و مصرف همزمان آن‌ها به طور کلی منع مصرف دارد یا باید با احتیاط شدید و پایش دقیق انجام شود.¹
• ترکیباتی مانند فنتانیل و مورفین، فنتانیل و میدازولام، و میدازولام و مورفین، سه جفت دارویی اصلی هستند که در تداخلات دارویی عمده در اطفال نقش دارند.⁷
• دیازپام با سایر آرام‌بخش‌ها، هیپنوتیک‌ها، باربیتورات‌ها، آنتی‌هیستامین‌ها، الکل، نورولپتیک‌ها، ضد تشنج‌ها و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین انتخابی (SSRIs) تداخل دارد.¹⁵
• داروهای ضد تشنج (AEDs):

• داروهای ضد تشنج به دلیل متابولیسم پیچیده و تأثیر بر آنزیم‌های کبدی، بسیار مستعد تداخلات دارویی، به‌ویژه از نوع فارماکوکینتیک، هستند.³⁰
• القاکننده‌های آنزیمی (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی‌توئین، پریمیدون): این داروها با القای آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو در کبد، می‌توانند غلظت سرمی داروهای همزمان مصرف شده را کاهش دهند. این داروها بر غلظت سرمی والپروئیک اسید، لاموتریژین، توپیرامات، داروهای ضد افسردگی و ضد روان‌پریشی، وارفارین و داروهای ضد بارداری خوراکی تأثیر می‌گذارند.³⁰
• کربامازپین: با ماکرولیدها (مانند کلاریترومایسین، اریترومایسین) تداخل دارد و می‌تواند منجر به سمیت قلبی شدید شود. مصرف همزمان برخی از این ترکیبات منع مصرف دارد.³⁰ همچنین، آب گریپ‌فروت می‌تواند اثرات کاربامازپین را با افزایش غلظت آن در بدن، افزایش دهد.³²
• مهارکننده‌های آنزیمی (مانند والپروئیک اسید، فلبامات، استیری‌پنتول): این داروها با مهار آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، غلظت سرمی داروهای همزمان مصرف شده را افزایش می‌دهند.³⁰
• والپروئیک اسید: می‌تواند غلظت متابولیت اپوکسید کاربامازپین را افزایش دهد که منجر به نوروتوکسیسیتی می‌شود.³⁰ همچنین، والپروئیک اسید غلظت لاموتریژین را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد (تا 211%) و خطر بروز راش‌های پوستی جدی را بالا می‌برد.³⁰
• داروهای ADHD (مانند متیل‌فنیدات):
• متیل‌فنیدات: این دارو که برای درمان اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی (ADHD) استفاده می‌شود، تداخلات مهمی دارد:

• با وازوپرسورها (مانند اپی‌نفرین): مصرف همزمان می‌تواند منجر به افزایش خطرناک فشار خون شود، هرچند این اتفاق نادر است.³⁴
• با وارفارین: متیل‌فنیدات می‌تواند متابولیسم وارفارین را مهار کند و منجر به افزایش سطح وارفارین در بدن و افزایش خطر خونریزی شود. پایش منظم INR ضروری است.³⁴
• با برخی داروهای ضد تشنج (مانند فنوباربیتال، فنی‌توئین، پریمیدون): متیل‌فنیدات می‌تواند متابولیسم این داروها را مهار کرده و منجر به افزایش سطح آن‌ها و در نتیجه افزایش خطر عوارض جانبی مانند سرگیجه، خستگی و خواب‌آلودگی شود.³⁴
• با SSRIs و TCAs (داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای): متیل‌فنیدات ممکن است متابولیسم این داروها را مهار کند و خطر عوارض جانبی مانند مشکلات خواب، اضطراب و تهوع را افزایش دهد. همچنین، هر دو دسته دارو سطح سروتونین را افزایش می‌دهند که خطر سندرم سروتونین را بالا می‌برد.³⁴
• با MAOIs (مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز): مصرف همزمان متیل‌فنیدات و MAOIs می‌تواند به افزایش شدید فشار خون منجر شود و خطر تشنج و سندرم سروتونین را به همراه دارد. این ترکیبات معمولاً منع مصرف دارند و نیاز به یک دوره شستشو (washout) 14 روزه قبل از شروع متیل‌فنیدات وجود دارد.³⁴
• با آنتی‌سایکوتیک‌ها (مانند ریسپریدون): مصرف متیل‌فنیدات با ریسپریدون می‌تواند خطر علائم اکستراپیرامیدال (EPS) را افزایش دهد.³⁴
• با کلونیدین: گزارش‌هایی از عوارض جانبی جدی در مصرف همزمان متیل‌فنیدات و کلونیدین وجود دارد، اگرچه رابطه علّی قطعی هنوز اثبات نشده است.³⁶
• با کافئین و شکلات: مصرف همزمان می‌تواند منجر به عصبانیت، لرزش و ضربان قلب سریع شود.³⁵
• با NSAIDs: می‌تواند فشار خون را افزایش دهد.³⁵

داروهای تنفسی و ضد آسم

داروهای سیستم تنفسی 16% از تداخلات دارویی بالینی مهم (دسته‌های C و D) را تشکیل می‌دهند.⁶

• آلبوترول و اکسی‌متازولین: این دو دارو شایع‌ترین جفت دارویی درگیر در تداخلات متوسط در یک مطالعه بوده‌اند.¹⁴
• بتا-بلاکرها (غیرانتخابی) و NSAIDs: این دو دسته دارو می‌توانند علائم آسم را بدتر کرده یا حملات آسم را تحریک کنند.¹⁸

• بتا-بلاکرها (غیرانتخابی، مانند پروپرانولول، کارودیلول، لابتالول، تیمولول، نادولول، سوتالول): این داروها با مسدود کردن گیرنده‌های بتا در ریه‌ها، می‌توانند باعث تنگ شدن راه‌های هوایی و تحریک حمله آسم شوند.¹⁸ به همین دلیل، در بیماران مبتلا به آسم، به ویژه آسم متوسط تا شدید، به طور کلی منع مصرف دارند.¹⁸
• NSAIDs (مانند ایبوپروفن، آسپرین، ناپروکسن، ملوکسیکام): حدود 10 تا 20 درصد از افراد مبتلا به آسم ممکن است به NSAIDs حساسیت داشته باشند و دچار بیماری تنفسی تشدید شده با آسپرین (AERD) شوند.¹⁸ این داروها با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز-1، منجر به افزایش سطح لکوترین‌ها می‌شوند که باعث انقباض برونش‌ها و تورم مجاری هوایی می‌گردد.³⁷ در صورت حساسیت، استامینوفن (تایلنول) می‌تواند جایگزین مناسبی باشد.¹⁸
• ACE inhibitors (مانند لیزینوپریل، انالاپریل): این داروها که برای درمان فشار خون بالا و بیماری‌های قلبی استفاده می‌شوند، می‌توانند باعث سرفه شوند که ممکن است با علائم آسم اشتباه گرفته شود.¹⁸

داروهای ضد درد (Analgesics)

• NSAIDs: این دسته دارویی 3.8% از تداخلات دارویی بالینی مهم (دسته‌های C و D) را شامل می‌شود.⁶
• ایبوپروفن: می‌تواند با وارفارین تداخل داشته باشد و خطر خونریزی را افزایش دهد.³⁵ همچنین، مصرف همزمان با ACE inhibitors می‌تواند اثربخشی ACE inhibitors را کاهش داده و خطر آسیب کلیوی را، به‌ویژه در بیماران با عملکرد کلیوی از قبل به خطر افتاده، افزایش دهد.³⁹
• استامینوفن (پاراستامول):

• با وارفارین: مصرف همزمان می‌تواند خطر خونریزی را افزایش دهد.⁴¹
• با کاربامازپین: کاربامازپین می‌تواند سرعت متابولیسم استامینوفن را افزایش داده و خطر سمیت آن را بالا ببرد.³¹
• با ریفامپین: ریفامپین می‌تواند اثربخشی درمانی استامینوفن را کاهش داده و سمیت آن را افزایش دهد.²
• با داروهای سرماخوردگی/آنفولانزا بدون نسخه (OTC): بسیاری از محصولات OTC حاوی استامینوفن هستند، و مصرف همزمان چندین محصول می‌تواند منجر به مصرف بیش از حد و سمیت کبدی استامینوفن شود.⁴²
• اوپیوئیدها (مانند کدئین، مورفین):

• با استامینوفن/NSAIDs: ترکیب اوپیوئیدها با استامینوفن و/یا NSAIDs می‌تواند اثر هم‌افزایی در تسکین درد داشته باشد و نیاز به دوزهای بالاتر اوپیوئید را کاهش دهد، که به نوبه خود عوارض جانبی مرتبط با اوپیوئید را کم می‌کند.⁴²
• با بنزودیازپین‌ها: مصرف همزمان اوپیوئیدها با بنزودیازپین‌ها (مانند دیازپام) خطر دپرسیون تنفسی و آرام‌بخشی را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد و می‌تواند کشنده باشد.⁷ کدئین به دلیل خطر بالای دپرسیون تنفسی و مرگ، در تمام شیرخواران منع مصرف دارد.⁴⁵

4. ملاحظات ویژه در مدیریت تداخلات دارویی اطفال

مدیریت تداخلات دارویی در اطفال نیازمند در نظر گرفتن ملاحظات ویژه‌ای است که فراتر از دوزینگ صرفاً بر اساس وزن یا سن است.

نقش سن و بلوغ در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک

همانطور که پیش‌تر ذکر شد، تفاوت‌های فیزیولوژیک در نوزادان، شیرخواران، کودکان و نوجوانان بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها تأثیر می‌گذارد.¹⁰ دوزینگ بر اساس وزن یا سن تنها یک راهنماست و ممکن است به دلیل بلوغ متفاوت سیستم‌های بدن، نیازهای دارویی واقعی کودک را به طور کامل پوشش ندهد. برای مثال، نوزادان به دلیل بلوغ ناتمام سیستم‌های متابولیک و دفع، ممکن است نیمه‌عمر طولانی‌تری برای داروها داشته باشند.³

برای کمک به پزشکان در این زمینه، لیست KIDs (Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics) توسط انجمن داروسازی اطفال (PPA) توسعه یافته است.⁴⁵ این لیست، داروهای بالقوه نامناسب برای اطفال را بر اساس سن و خطر دسته‌بندی می‌کند. این داروها به دو دسته “اجتناب شود” (Avoid) و “احتیاط” (Caution) تقسیم می‌شوند.⁴⁵ به عنوان مثال، ماکرولیدها در نوزادان به دلیل خطر تنگی پیلوریک هیپرتروفیک در دسته “اجتناب شود” قرار می‌گیرند.⁴⁵ همچنین، کدئین به دلیل خطر دپرسیون تنفسی و مرگ، در تمام شیرخواران منع مصرف دارد.⁴⁵ این لیست ابزاری حیاتی برای راهنمایی پزشکان در انتخاب ایمن‌ترین داروها برای این جمعیت آسیب‌پذیر است.

پلی‌فارماسی و پیچیدگی‌های آن

پلی‌فارماسی، به معنای تجویز و مصرف همزمان چندین دارو، یک عامل خطر عمده برای تداخلات دارویی است. با افزایش تعداد داروهای مصرفی، احتمال بروز تداخلات به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد.³ این وضعیت به ویژه در بیماران اطفال با شرایط مزمن و پیچیده، مانند بیماری‌های عصبی، انکولوژی، یا بیماری‌های قلبی-عروقی، شایع‌تر است.⁵ مدیریت این بیماران نیازمند یک رویکرد جامع است که نه تنها بیماری‌های زمینه‌ای را درمان کند، بلکه خطرات ناشی از تداخلات دارویی را نیز به حداقل برساند.

اهمیت پایش بالینی و آزمایشگاهی

پایش دقیق بالینی و آزمایشگاهی برای شناسایی و مدیریت زودهنگام تداخلات دارویی در اطفال ضروری است.

• پایش غلظت دارو در پلاسما: در صورت امکان و برای داروهایی با شاخص درمانی باریک (narrow therapeutic index)، پایش غلظت دارو در پلاسما می‌تواند به تنظیم دوز مناسب و جلوگیری از سمیت کمک کند.¹³
• پایش علائم حیاتی و علائم سمیت: پایش منظم علائم حیاتی، به ویژه علائم دپرسیون تنفسی (در مصرف همزمان اوپیوئیدها و بنزودیازپین‌ها) ¹⁶، و علائم سمیت خاص دارو (مانند هپاتوتوکسیسیتی با استامینوفن ⁴³ یا سندرم سروتونین با SSRIs و متیل‌فنیدات ³⁴) حیاتی است.
• پایش عملکرد کلیه و کبد: از آنجایی که کبد و کلیه‌ها نقش اصلی را در متابولیسم و دفع داروها دارند، پایش منظم عملکرد این اندام‌ها، به ویژه در مصرف داروهایی که بر آن‌ها تأثیر می‌گذارند (مانند تئوفیلین ¹⁵, اریترومایسین ²⁵, والپروئیک اسید ³³, استامینوفن ⁴¹ و NSAIDs/ACE inhibitors ³⁹)، ضروری است.
• پایش INR: برای بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، پایش منظم INR برای تنظیم دوز وارفارین و جلوگیری از خونریزی حیاتی است.²⁴
• پایش رشد: در کودکانی که تحت درمان طولانی‌مدت با داروهایی مانند متیل‌فنیدات هستند، پایش منظم قد و وزن برای تشخیص هرگونه تأخیر در رشد توصیه می‌شود.³⁵

5. راهبردهای پیشگیری و مدیریت تداخلات دارویی

پیشگیری و مدیریت مؤثر تداخلات دارویی در اطفال نیازمند یک رویکرد چندوجهی و هماهنگ است که شامل آموزش، همکاری تیمی و استفاده از فناوری می‌شود.

آموزش بیماران و مراقبین

آموزش مؤثر و توانمندسازی والدین و مراقبین، با استفاده از روش‌های ارتباطی واضح و ابزارهای اندازه‌گیری دقیق، نه تنها یک راهبرد پیشگیرانه است، بلکه یک ستون اساسی در مدیریت ایمن داروها در اطفال است. این امر به دلیل نقش محوری مراقبین در تجویز دارو در منزل و پیچیدگی‌های دوزینگ اطفال، از اهمیت بالایی برخوردار است و می‌تواند به طور مستقیم بروز خطاهای دارویی را کاهش دهد.

• ارائه اطلاعات شفاف و ساده: اطلاعات باید با زبان ساده و بدون اصطلاحات پزشکی پیچیده به والدین و مراقبین ارائه شود. برای مثال، به جای “administer” از “give” و به جای “utilize” از “use” استفاده شود.⁴⁸
• توضیح دوزینگ و عوارض جانبی: پزشک باید به وضوح دوز دارو، دفعات مصرف، عوارض جانبی احتمالی و علائم هشداردهنده‌ای که نیاز به توجه پزشکی فوری دارند را توضیح دهد.⁴⁸
• استفاده از روش “آموزش-بازخورد” (Teach-back method): این روش شامل توضیح دستورالعمل‌ها توسط پزشک و سپس درخواست از مراقب برای تکرار آن‌ها با کلمات خودشان است تا اطمینان حاصل شود که اطلاعات به درستی درک شده‌اند.⁴⁸
• تأکید بر استفاده از ابزارهای اندازه‌گیری دقیق: باید تأکید شود که از ابزارهای اندازه‌گیری همراه دارو (مانند سرنگ خوراکی یا قطره‌چکان) استفاده شود و از قاشق‌های آشپزخانه که دقت کمتری دارند، خودداری شود.⁴⁸
• آگاهی از تداخلات: مراقبین باید از پتانسیل تداخل داروهای تجویزی با داروهای بدون نسخه (OTC)، مکمل‌های گیاهی و حتی برخی غذاها آگاه باشند.¹
• به‌روز نگه داشتن لیست داروها و آلرژی‌ها: والدین باید تشویق شوند که همیشه لیست کاملی از تمام داروهای مصرفی کودک (شامل OTC و گیاهی) و همچنین آلرژی‌های او را در اختیار تیم درمانی قرار دهند.¹

نقش تیم مراقبت‌های بهداشتی چند رشته‌ای

یک رویکرد تیمی و چند رشته‌ای برای مدیریت ایمن داروها در اطفال ضروری است:

• پزشکان: مسئول ارزیابی دقیق تاریخچه دارویی، در نظر گرفتن داروهای جایگزین در صورت وجود تداخلات، پایش دقیق بیمار و تنظیم دوز دارو هستند.¹
• داروسازان بالینی اطفال: نقش داروساز بالینی اطفال فراتر از توزیع دارو است؛ آن‌ها به عنوان محور ایمنی در مدیریت دارویی عمل می‌کنند. تخصص آن‌ها در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک اطفال، آشنایی با فرمولاسیون‌های مختلف دارویی و توانایی شناسایی تداخلات، آن‌ها را به عنصری ضروری در تیم مراقبت تبدیل می‌کند. داروسازان می‌توانند به طور فعال از خطاهای دارویی و عوارض جانبی جلوگیری کنند، دوزینگ را بهینه سازند، پلی‌فارماسی را مدیریت کنند و کیفیت مراقبت را به طور چشمگیری بهبود بخشند.⁵² آن‌ها همچنین در توسعه پروتکل‌ها و سیاست‌های ایمنی دارو در بیمارستان‌ها مشارکت دارند.⁵³
• پرستاران: در خط مقدم تجویز ایمن دارو قرار دارند و نقش مهمی در آموزش مراقبین و پایش علائم بیمار پس از تجویز دارو ایفا می‌کنند.⁵⁰

استفاده از فناوری و پایگاه‌های داده

• سیستم‌های پشتیبان تصمیم‌گیری بالینی (CDSS): این سیستم‌ها و پایگاه‌های داده تداخل دارویی (مانند Lexi-Interact و Micromedex) می‌توانند به پزشکان در شناسایی سریع تداخلات بالقوه در زمان تجویز کمک کنند.⁶
• مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK modeling): این تکنیک ریاضی می‌تواند به پیش‌بینی جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در اطفال کمک کند و در تصمیم‌گیری برای کارآزمایی‌های بالینی اطفال و پیش‌بینی تداخلات مفید است.⁷

سیاست‌ها و دستورالعمل‌های بالینی

توسعه و اجرای دستورالعمل‌های بالینی جامع و خاص اطفال از اهمیت بالایی برخوردار است:

• دستورالعمل‌های بین‌المللی: سازمان‌هایی مانند WHO (WHO Model Formulary for Children) ⁵⁵، آکادمی اطفال آمریکا (AAP) ⁴، آژانس دارویی اروپا (EMA) ⁵⁹ و مؤسسه ملی بهداشت و مراقبت عالی (NICE) ⁶¹ دستورالعمل‌هایی را برای استفاده ایمن از داروها در اطفال منتشر کرده‌اند.
• لیست KIDs: این لیست (Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics) یک ابزار عملی برای شناسایی داروهایی است که به طور کلی در اطفال نامناسب تلقی می‌شوند.⁴⁵
• اصول تجویز دارو: توصیه می‌شود که داروها به صورت یک به یک معرفی شوند و تغییرات دوز نیز به صورت یک به یک انجام شود تا بتوان هرگونه عوارض جانبی یا تداخل را به درستی پایش کرد.⁴⁹ همچنین، اجتناب از شروع همزمان چندین دارو در یک زمان توصیه می‌شود.⁴⁹
• مصالحه دارویی (Medication Reconciliation): این فرایند شامل بررسی دقیق و به‌روزرسانی لیست کامل داروهای بیمار در نقاط مختلف مراقبت (مانند پذیرش، ترخیص یا انتقال بین بخش‌ها) است تا از خطاها و تداخلات جلوگیری شود.⁵⁰

6. نتیجه‌گیری و توصیه‌ها

تداخلات دارویی در جمعیت اطفال یک چالش بالینی پیچیده و شایع است که ریشه در تفاوت‌های فیزیولوژیک و فارماکولوژیک منحصر به فرد این گروه سنی دارد. شیوع بالای پلی‌فارماسی، به‌ویژه در کودکان با شرایط مزمن و پیچیده، خطر بروز تداخلات بالقوه عمده را افزایش می‌دهد. بلوغ ناتمام سیستم‌های جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در کودکان، به‌ویژه در نوزادان و شیرخواران، باعث می‌شود که پاسخ آن‌ها به داروها و تداخلات به طور قابل توجهی با بزرگسالان متفاوت باشد. این امر، تعمیم مستقیم داده‌های دارویی بزرگسالان به اطفال را غیرممکن می‌سازد و نیاز به رویکردهای خاص اطفال را برجسته می‌کند. تداخلات فارماکودینامیک، مانند هم‌افزایی در دپرسیون تنفسی ناشی از اوپیوئیدها و بنزودیازپین‌ها، از جمله جدی‌ترین خطرات هستند.

برای مدیریت مؤثر این چالش‌ها و تضمین ایمنی بیمار، یک رویکرد چندوجهی و هماهنگ ضروری است. این رویکرد باید شامل موارد زیر باشد:

1. توسعه و به‌روزرسانی مداوم دستورالعمل‌های بالینی خاص اطفال: نیاز به راهنماهای مبتنی بر شواهد که تفاوت‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک در سنین مختلف کودکی را در نظر بگیرند، حیاتی است. لیست‌هایی مانند KIDs می‌توانند به عنوان ابزارهای عملی در این زمینه عمل کنند.
2. افزایش آگاهی و آموزش مستمر کادر درمان: پزشکان، داروسازان و پرستاران باید به طور مداوم در مورد تداخلات دارویی شایع در اطفال، مکانیسم‌های آن‌ها و راهبردهای مدیریت به‌روز شوند.
3. استفاده گسترده از سیستم‌های پشتیبان تصمیم‌گیری بالینی: این سیستم‌ها می‌توانند به شناسایی خودکار تداخلات بالقوه در زمان تجویز دارو کمک کرده و از بروز خطاها جلوگیری کنند.
4. تقویت نقش داروسازان بالینی اطفال در تیم‌های درمانی: داروسازان متخصص اطفال با دانش عمیق خود در فارماکولوژی اطفال، می‌توانند به بهینه‌سازی دوزینگ، مدیریت پلی‌فارماسی و شناسایی تداخلات کمک شایانی کنند و به عنوان محور ایمنی دارویی در تیم مراقبت عمل نمایند.
5. آموزش جامع و توانمندسازی والدین و مراقبین: ارائه اطلاعات شفاف و قابل فهم در مورد داروها، دوزینگ صحیح، عوارض جانبی و علائم هشداردهنده، و استفاده از روش‌های مؤثر آموزشی مانند “آموزش-بازخورد”، برای تضمین تجویز ایمن دارو در منزل ضروری است.
6. حمایت از تحقیقات بیشتر در زمینه فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک اطفال: با توجه به محدودیت‌های اخلاقی و عملی در انجام مطالعات بالینی در کودکان، حمایت از مدل‌سازی‌های پیشرفته (مانند PBPK modeling) و جمع‌آوری داده‌های بالینی دقیق‌تر برای پر کردن شکاف‌های دانش موجود، از اهمیت بالایی برخوردار است.

با پیاده‌سازی این راهبردها، می‌توانیم به طور قابل توجهی خطرات ناشی از تداخلات دارویی در اطفال را کاهش داده و ایمنی و اثربخشی درمان‌های دارویی را در این جمعیت آسیب‌پذیر بهبود بخشیم.

Works cited

1. Understanding drug interactions – SPS – Specialist Pharmacy …, accessed May 30, 2025, https://www.sps.nhs.uk/articles/understanding-drug-interactions/
2. The incidence and clinical relevance of drug interactions in …, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3543549/
3. Profile of drug interactions in hospitalized children, accessed May 30, 2025, https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1885-642X2007000400003
4. Major Drug–Drug Interaction Exposure Among Medicaid-Insured Children in the Outpatient Setting | Pediatrics, accessed May 30, 2025, https://publications.aap.org/pediatrics/article/153/2/e2023063506/196380/Major-Drug-Drug-Interaction-Exposure-Among
5. Study: Children commonly exposed to major drug interactions | AAP …, accessed May 30, 2025, https://publications.aap.org/aapnews/news/27779/Study-Children-commonly-exposed-to-major-drug
6. turkarchpediatr.org, accessed May 30, 2025, https://turkarchpediatr.org/Content/files/sayilar/5/TPA_55_1_30_38%5BA%5D%20(1).pdf
7. Pediatric Drug-Drug Interaction Evaluation: Drug, Patient Population, and Methodological Considerations – PMC – PubMed Central, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8500325/
8. Evaluation of potential drug-drug interactions in a pediatric population – PubMed Central, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7096558/
9. Potential drug-drug interactions and their risk factors in pediatric patients admitted to the emergency department of a tertiary care hospital in Mexico, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5755936/
10. Paediatric pharmacokinetics: key considerations – PMC, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4345950/
11. Pharmacokinetics of drugs: newborn perspective – Bansal – Pediatric Medicine, accessed May 30, 2025, https://pm.amegroups.org/article/view/7227/html
12. Drug Interactions | Pharmacotherapy | Paediatrics | Ciprofloxacin | Pharmacokinetics – Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, accessed May 30, 2025, https://www.ijpsonline.com/articles/pharmacological-interactions-among-paediatrics-in-tertiary-care-hospital-5420.html?view=mobile
13. Pharmacokinetics in Children – Pediatrics – Merck Manual …, accessed May 30, 2025, https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/principles-of-drug-treatment-in-children/pharmacokinetics-in-children
14. Polypharmacy And Drug Interactions in Pediatric Prescribing A – Hospital Pharmacology, accessed May 30, 2025, https://www.hophonline.org/wp-content/uploads/2025/05/HOPH20251211620-1627.pdf
15. Muscle Relaxants in Pediatric Pain Management – SPPM Newsletter, accessed May 30, 2025, https://www.pedspainmedicine.org/wp-content/uploads/newsletters/2020/summer/nonopioid/Relaxants.html
16. Benzodiazepine Toxicity – StatPearls – NCBI Bookshelf, accessed May 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482238/
17. Benzodiazepines and opioids: reminder of risk of potentially fatal respiratory depression, accessed May 30, 2025, https://www.gov.uk/drug-safety-update/benzodiazepines-and-opioids-reminder-of-risk-of-potentially-fatal-respiratory-depression
18. Classes of Drugs You May Need to Avoid With Asthma – GoodRx, accessed May 30, 2025, https://www.goodrx.com/conditions/asthma/class-of-drugs-to-avoid-with-asthma
19. Medicines Can Trigger Asthma | AAFA.org, accessed May 30, 2025, https://aafa.org/asthma/asthma-triggers-causes/medicines/
20. New onset bronchial asthma following oral propranolol for infantile hemangioma – PMC, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11914800/
21. Drug Interaction Report: Ventolin, propranolol – Drugs.com, accessed May 30, 2025, https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=109-2463,1956-0&professional=1
22. Usage of antibiotics and monitoring of drug interactions in pediatrics at a tertiary care teaching hospital, accessed May 30, 2025, https://www.ijpediatrics.com/index.php/ijcp/article/download/4529/2877
23. Drug Interactions between budesonide and clarithromycin – Drugs.com, accessed May 30, 2025, https://www.drugs.com/drug-interactions/budesonide-with-clarithromycin-431-0-685-0.html
24. Macrolides – HSE.ie, accessed May 30, 2025, https://www.hse.ie/eng/services/list/2/gp/antibiotic-prescribing/drug-interactions/macrolides.html
25. Macrolide Antibiotics – Nursing CE Central, accessed May 30, 2025, https://nursingcecentral.com/macrolide-antibiotics/
26. Warfarin-Rifampin Drug Interaction in a Pediatric Patient – PMC, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5640306/
27. Rifampin (oral route) – Mayo Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/rifampin-oral-route/description/drg-20065839
28. 11 Commonly Prescribed Pediatric Medications – Kernodle Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.kernodle.com/pediatrics_blog/commonly-prescribed-pediatric-medications/
29. Appendix A: Common Medications for Pediatrics – Springer Publishing, accessed May 30, 2025, https://connect.springerpub.com/content/book/978-0-8261-5854-3/back-matter/bmatter1
30. Antiepileptic Drug Interactions – Principles and Clinical Implications …, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3001218/
31. 11 Carbamazepine: A Review of its Use in Children with Epilepsy – Pediatric Pharmacotherapy, accessed May 30, 2025, https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/199611.pdf
32. Carbamazepine (oral route) – Mayo Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/carbamazepine-oral-route/description/drg-20062739
33. Valproic acid (oral route) – Mayo Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/valproic-acid-oral-route/description/drg-20072931
34. 6 Methylphenidate (Ritalin) Interactions to Watch for – GoodRx, accessed May 30, 2025, https://www.goodrx.com/methylphenidate/interactions
35. Methylphenidate: Pediatric Medication | Memorial Sloan Kettering Cancer Center, accessed May 30, 2025, https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/medications/pediatric/methylphenidate
36. Pediatric Pharmacotherapy – University of Virginia School of Medicine, accessed May 30, 2025, https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/200202.pdf
37. Nonsteroidal anti-inflammatory drug administration in children with history of wheeze – PMC, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4982722/
38. Taking Ibuprofen When You Have Asthma – Healthline, accessed May 30, 2025, https://www.healthline.com/health/asthma/ibuprofen-and-asthma
39. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors – Mayo Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/in-depth/ace-inhibitors/art-20047480
40. Nsaids And Ace Inhibitors – Consensus Academic Search Engine, accessed May 30, 2025, https://consensus.app/questions/nsaids-and-ace-inhibitors/
41. Acetaminophen (oral route, rectal route) – Mayo Clinic, accessed May 30, 2025, https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/acetaminophen-oral-route-rectal-route/description/drg-20068480
42. Acute pain management in children – PMC – PubMed Central, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3004641/
43. Pediatric Pain Management: A Review – PMC – PubMed Central, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6179554/
44. Tylenol Children’s oral: Uses, Side Effects, Interactions, Pictures, Warnings & – WebMD, accessed May 30, 2025, https://www.webmd.com/drugs/2/drug-3171/tylenol-childrens-oral/details
45. Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List – PMC, accessed May 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7134587/
46. Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List – AAFP, accessed May 30, 2025, https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0515/p633.html
47. Valproic Acid and Derivatives: Pediatric Medication | Memorial Sloan Kettering Cancer Center, accessed May 30, 2025, https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/medications/pediatric/valproic-acid-and-derivatives
48. How to counsel caregivers on pediatric medications – SingleCare, accessed May 30, 2025, https://www.singlecare.com/blog/counseling-caregivers-on-pediatric-medications/
49. Complete Guide to Children and Multiple Medications – Child Mind Institute, accessed May 30, 2025, https://childmind.org/guide/parents-guide-to-children-and-multiple-medications/
50. The Importance of Medication Management in Pediatric Home Health Care – Pedistat, accessed May 30, 2025, https://www.pedistat.com/blog/the-importance-of-medication-management-in-pediatric-home-health-care
51. ADHD Medications: How They Work & Side Effects – Cleveland Clinic, accessed May 30, 2025, https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/11766-adhd-medication
52. Pharmacist’s Role in Medication Safety | PSNet, accessed May 30, 2025, https://psnet.ahrq.gov/primer/pharmacists-role-medication-safety
53. The Vital Role of Pediatric Clinical Pharmacists: Insights from Nicklaus Children’s Hospital, accessed May 30, 2025, https://doseme-rx.com/vancomycin/article/the-vital-role-of-pediatric-clinical-pharmacists
54. Pediatric Dosing – Drug Information – Guides at Medical University of South Carolina, accessed May 30, 2025, https://musc.libguides.com/druginformation/pediatric
55. New WHO guidance to improve use of medicines for children, accessed May 30, 2025, https://www.who.int/news/item/11-12-2010-new-who-guidance-to-improve-use-of-medicines-for-children
56. Draft Guidance: General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies of Drugs, Including Biological Products – FDA, accessed May 30, 2025, https://www.fda.gov/media/90358/download
57. Guidelines for Monitoring and Management of Pediatric Patients Before, During, and After Sedation for Diagnostic and Therapeutic Procedures – PubMed, accessed May 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31138666/
58. Medications in Pediatrics: A Compendium of AAP Clinical Practice Guidelines and Policies – USC (includes Law and Medicine), accessed May 30, 2025, http://pascal-usc.primo.exlibrisgroup.com/discovery/fulldisplay?docid=cdi_askewsholts_vlebooks_9781610024358&context=PC&vid=01PASCAL_USCCOL:USC&lang=en&search_scope=MyInst_and_CI&adaptor=Primo%20Central&tab=Everything&query=null%2C%2CElectronic%20books%2CAND&mode=advanced&offset=0
59. Scientific guidelines: paediatrics | European Medicines Agency (EMA), accessed May 30, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines/multidisciplinary-guidelines/scientific-guidelines-paediatrics
60. Paediatric Regulation | European Medicines Agency (EMA), accessed May 30, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/paediatric-medicines-overview/paediatric-regulation
61. Babies, children and young people’s experience of healthcare | Guidance – NICE, accessed May 30, 2025, https://www.nice.org.uk/guidance/ng204/chapter/Recommendations
62. Babies, children and young people’s experience of healthcare | Guidance – NICE, accessed May 30, 2025, https://www.nice.org.uk/guidance/ng204
63. Reducing Discharge Medication Reconciliation Errors at a Pediatric Neurology Inpatient Unit, accessed May 30, 2025, https://www.neurology.org/doi/10.1212/CPJ.0000000000200270